文献解读|近红外光激活外源酶-原位生药用于局部热化疗

2019年4月9日，北京化工大学袁其朋教授与刘惠玉教授合作开发了一种用于局部热化疗的近红外光激活外源酶-原位生药治疗方式，在化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.在线发表，IF=12.102。论文作者为北京化工大学博士生研究生程立和硕士研究生张凤荣，通讯作者为袁其朋教授和刘惠玉教授。

    基本信息   

题目：

NIR-Triggered Exogenous Enzymes to Convert Prodrugs for Locoregional Chemo-Photothermal Therapy

期刊：

Angew. Chem. Int. Ed.

影响因子：

12.102

作者：

北京化工大学博士生研究生程立和硕士研究生张凤荣为共同作者

作者单位：北京化工大学

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  研究背景和摘要  

前药是一种常见的肿瘤化疗治疗策略。利用肿瘤组织中过表达的酶帮助前药在肿瘤部位特异性转化。然而，这种前药转化治疗策略依然受限于内源酶种类少、可调节性差等。为了扩大前药的范围，研究人员尝试采用MOF、有机聚合物等载体将外源酶靶向递送肿瘤部位。但酶的不可控释放依然是不可忽视的限制性因素。

近，近红外（NIR）光介导的纳米药物控制释放受到了相当多的关注。受纳米粒子的光热特性的启发，该研究团队设计了一种NIR光控酶载体，其可在递送过程中掩盖酶活性并通过安全、有效、可追踪的途径实现酶在肿瘤部位的积累。

  研究内容和成果  

袁其朋教授与刘惠玉教授设计合成的近红外光响应的外源酶-前药递送系统，借助具有近红外区域吸收特性的蜂窝状纳米多孔脂质体金来包封外源酶，使其可在酶活屏蔽状态下通过被动靶向效应递送肿瘤部位，在并通过808nm的激光刺激下实现肿瘤部位原位生药。与此前的酶-前药治疗方式相比，该技术具有如下优势：

1. 封装于脂质体金内的外源递送酶可有效屏蔽酶活，避免了全身响应造成的系统毒性，同时延长酶的血液循环时间；

2. 近红外光激活外源酶在肿瘤部位释放，增强了前药的转化效率以及原位生药的血药浓度；

3. 由近红外刺激脂质体金引发的温热以及肿瘤部位固有的微酸环境可以提升酶的催化活性。

成果1：材料制备与光热性能表征

作者先利用脂质体包裹黑芥子酶(myrosinase,MYR)，得到MYR@Liposome。之后，在其表面原位还原生长金颗粒，在脂质体表面形成致密的纳米金层，从而制备得到直径在190 nm左右，且具有明显光热响应性的包裹酶的脂质体金纳米颗粒（MYR@HGNs）。

MYR@HGNs的结构、形貌表征以及光热性能测试

成果2：材料酶学性能表征

通过对MYR@HGNs的酶学进行测试发现，在NIR光照射之后，MYR可以迅速从MYR@HGNs中释放并在肿瘤的微酸环境与NIR光照引起的高温环境下，将前药萝卜硫苷(glucoraphenin,GRE)转化为药物莱菔素(sulforaphene,SFE)。

MYR@HGNs的酶学性质表征

成果3：体外抗癌机理探究

通过体外抗癌活性测试发现，在NIR光照射之后，MYR@HGNs + GRE具有显著的抗癌活性。作者为探究这种热化疗的抗癌机理，先测试了其对肿瘤细胞ROS水平的影响。由结果可以看出，在有SFE生成的组内，细胞的ROS水平显著增加，而光热对其没有影响。之后，作者测试了其对PI3K-AKT信号通路的影响。结果显示SFE可通过抑制PI3K-AKT信号通路诱导4T1细胞凋亡，而热疗因为Hsp90的保护作用不能影响p-AKT的水平。但在终治疗组中SFE可以通过抑制Hsp90的功能，增强PTT的治疗效果，达到化疗与热疗相互协同的效果。

MYR@HGNs的体外治疗测试与机理探究

成果4：体内联合治疗效果分析

在小鼠移植瘤模型实验中，终治疗组在仅经过单次之后即做到的*，且在各组织器官中均未显示出任何毒性。

MYR@HGNs的体内抗癌活性研究

本团队成功制备了一种通过近红外激光作为激发器的新型局部热化疗系统，采用光热响应纳米酶载体MYR@HGNs，在掩盖酶活的同时被动肿瘤靶向肿瘤部位，之后在NIR激光照射下原位释放MYR。借助肿瘤部位特定微酸环境以及材料光热效应，MYR的催化效率得以提高并诱导更多的前药GRE转化成SFE，实现了高肿瘤抑制率。相信这一NIR光控外源酶递送策略可为拓宽前药的选择范围以及肿瘤治疗开辟新的研究思路。

    研究结论   

本团队成功制备了一种通过近红外激光作为激发器的新型局部热化疗系统，采用光热响应纳米酶载体MYR@HGNs，在掩盖酶活的同时被动肿瘤靶向肿瘤部位，之后在NIR激光照射下原位释放MYR。借助肿瘤部位特定微酸环境以及材料光热效应，MYR的催化效率得以提高并诱导更多的前药GRE转化成SFE，实现了高肿瘤抑制率。相信这一NIR光控外源酶递送策略可为拓宽前药的选择范围以及肿瘤治疗开辟新的研究思路。

    颁发奖学金   

为了祝贺和感谢该文章研究团队的科研成果和刻苦专研，特颁发索莱宝奖学金证书，并给予1200元人民币的现金奖励。北京化工大学硕士研究生张凤荣为获奖代表领证书和奖励金。索莱宝奖学金计划项目是为表达感谢和回馈广大客户的支持特设专项。2019年索莱宝奖学金计划项目奖金池20万人民币，静等各位科研小伙伴们前来申领。

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