细胞因子风暴|敌我不分的细胞因子

新冠与细胞因子风暴

1月24日，医学杂志柳叶刀在线发表文章，阐述SARS-COV-2相关细胞因子风暴特点。初期：患者IL1B，IL1RA，IL7，IL8，IL9，IL10，basic FGF，GCSF，GMCSF，IFNγ，IP10，MCP1，MIP1A，MIP1B，PDGF，TNFα和VEGF均高于正常人。IL5，IL12p70，IL15，Eotaxin和RANTES水平与健康人相似。ICU（重症）和非ICU患者比较：IL2，IL7，IL10，GCSF，IP10，MCP1，MIP1A和 TNFα升高。机制：IL1B，IFNγ，IP10，MCP1激活Th1，GCSF，IP10，MCP1，MIP1A和TNFα与疾病严重程度相关。Th2细胞因子IL-4，IL-10也升高。

中国科技大学魏海明团队对新冠肺炎“炎症风暴”产生的机制进行研究，新型冠状病毒感染后，迅速激活病原性T细胞（CD4+T细胞），产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF和白介素6等因子。GM-CSF 会进一步激活CD14+CD16+炎症性单核细胞，产生更大量的白介素6和其他炎症因子，从而形成炎症风暴，导致严重肺部和其他器官的免疫损伤。　　

2020年2月7号，彭志勇研究团队在JAMA上发表的文章提出在感染SARS-COV-2的死亡病例中，中性粒细胞计数、D-二聚体、血尿素和肌酐水平持续升高，中性粒细胞增多症可能与病毒入侵引起的细胞因子风暴有关，凝血激活可能与持续的炎症反应有关。

综上所述，SARS-COV-2感染后引起细胞因子风暴现象，可导致大量炎性因子释放，肺部纤维化，从而导致缺氧；此外，细胞因子风暴可引发肝衰竭、急性肾损伤、心力衰竭和凝血系统损伤等。

细胞因子风暴的发生发展

新冠病毒感染人体后，可以通过血管紧张素转化酶2（ACE2）进入细胞，因此高表达ACE2又直接接触外界的肺组织成为了新型冠状病毒的主要入侵对象。病毒进入细胞后，将宿主细胞当作加工厂，制造出大量的病毒颗粒，在这个过程中，和病毒做斗争的被感染的细胞，会向人体免疫系统发出警报，一些细胞因子在得到指令后被释放到体液中，免疫细胞与细胞因子沟通后便募集到感染部位、吞噬遭到损伤的细胞。但当免疫系统紊乱，炎症反应失控，或者SARS-COV-2凭借一种特殊的蛋白逃避免疫系统的攻击，肺部免疫细胞过度活化，产生大量炎症因子，通过正反馈循环的机制形成炎症风暴。大量的免疫细胞和组织液聚集在肺部，会阻塞肺泡与毛细血管间的气体交换，导致急性呼吸窘迫综合征。一旦形成细胞因子风暴，免疫系统在杀死病毒的同时，也会杀死大量肺的正常细胞，严重破坏肺的换气功能，在肺部CT上表现为大片白色，即“白肺”，患者会呼吸衰竭，直缺氧死亡。

同时，ACE2在人体中还高表达于血管内皮细胞、心脏、肾脏、肝脏、消化道等组织器官，所有表达ACE2的组织器官都可能是新型冠状病毒与免疫细胞的战场，终导致多器官衰竭，危及生命。

细胞因子风暴主要损伤

正常免疫状态时，免疫细胞T细胞、巨噬细胞和NK细胞是我们身体的免疫部d ui。它们拥有强大的数据库，储存着身体以往遇到过的病原体的特征，可以理解为“病原脸识别”功能。而对于一种新的病原体，它们也具有“人工智能（AI）”的能力，通过识别、学习、传递的过程，也可以迅速消灭新的敌人。如果这个过程中出现任何问题，可能敌我不分，造成严重后果。细胞因子风暴状态下，上述三种免疫细胞快速增殖并高度活化，产生大量的炎性因子和化学介质。目前为止，还没有*了解这一现象的具体成因，但是有推测认为可能是由于免疫系统对新的、高致病的病原体产生的过激反应。细胞因子风暴是一种求助信号，目的是让免疫系统霎时间火力全开。这是一种z i杀式的攻击，在摧毁病毒的用时，也会对自身造成一定损坏。其中血管的损伤是主要的现象，细胞因子风暴会使血管壁变得更容易穿透，这就导致了病变部位的病原体更容易地进入血管，同时也加速血管中液体的外渗，从而破坏组织。一些动脉、静脉和毛细血管会出现渗出血液和血浆的现象。细胞因子风暴还会引发一氧化氮的大量释放，对血管造成损坏。所以患者常会死于失血或者某种类似严重感染性休克。

血管通透性增大

细胞因子风暴的参与成员

如何战胜细胞因子风暴？

我们能战胜吗？有办法治疗吗？经过临床观察，新冠病毒感染重症患者出现了IL-6，TNF-a，IFN-γ等促炎性细胞因子的显著升高，具有细胞因子风暴的特征。患者一经发现出现细胞因子风暴和全身炎症反应综合征，应果断采取相应的治疗手段。对于重症、危重症患者的具体方案，有专家指出，一个是要把细胞因子风暴控制住，一个是高流量吸氧，使肺里面不要有大量渗出。由此可见，监控病人体内的细胞因子分泌水平也有其重要意义。在试行第六版的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中，也提到：有条件者可行细胞因子检测。

目前临床上对于细胞因子风暴的治疗上并没有特异性治疗手段，多采用给予抗感染药物、糖皮质激素辅助等非特异性联合治疗措施，可参考的治疗办法包括：

1、抗休克治疗（治标，先保命）：输液保障血容量，应用血管活性药物，必要时机械通气，保护重要脏器的功能；

2、支持和对症治疗（恢复体力）：常规输液，维持水、电解质及酸碱平衡，营养支持等；

3、抑制过多的免疫细胞活化和细胞因子产生（治本，求康复）：临床多采用适当剂量和疗程的激素治疗（肾上腺糖皮质激素等），应用非甾体类抗炎药和自由基清除剂（大量维生素C，维生素E）等。

4、抗体中和细胞因子风暴（精准治疗）：针对升高的细胞因子通过单克隆抗体中和起作用，防止重症化和死亡。