通过 GPR56 感应类固醇激素 17α-羟基孕烯醇酮可以防止铁死亡诱导的肝损伤

G 蛋白偶联受体(GPCR)介导大多数细胞对激素、神经递质和环境兴奋物的反应。然而，GPCR是否通过铁死亡参与组织稳态仍不清楚。GPR56(也称ADGRG1)是一种多功能粘附 G蛋白偶联受体。该团队研究发现 GPR56 能够使细胞对铁死亡产生抵抗力，而 GPR56的缺乏会加剧由阿霉素(DOX)或缺血再灌注(IR)诱导的铁死亡介导的肝损伤。通过筛选多种类固醇激素，确定 17a-羟基孕烯醇酮(17-0HPREG)作为 GPR56 的激动剂，可拮抗铁死亡并有效减轻损伤前后的肝损伤。GPR56的作用机制是通过促进CD36的内吞作用-溶酶体降解来降低含有游离多不饱和脂肪酸(PUFA)的磷脂的丰度。疾病相关的 GPR56 突变体对17-0H PREG 激活无反应，不足以抵御铁死亡。

该研究揭示了GPR56是一种有效的铁死亡抑制剂，确定了17-0HPREG-GPR56 轴介导的信号转导作为维持肝脏稳态的新型抗铁死亡途径，提供了肝损伤潜在治疗的新见解。