肽基可离子化脂质优化构建高效低毒mRNA递送系统用于体内基因编辑

友友们，暑期余额即将见底～

实验流程反复调试，理想结果还在 “缓冲中"

文献文档已存满，脑子空空如也，约等于没消化

别慌，你不是一个人

写计划时的雄心壮志谁都懂

但别让 “开学再说" 耗光你的实验窗口期

 8月22日 

 索莱宝《S&Y | First Talk》第19期准时开讲 

一起把 “等开学" 的进度条

一把拖到 “今天"

把那些 “再缓缓" 的数据

变成 “就现在" 的产出

8月22日14时，《S&Y|First Talk》继续在索莱宝视频号直播间[索莱宝生物]与大家再次相约。mRNA-LNP 递送平台目前面临着"高效递送"与"安全性"难以兼顾的现实挑战。针对这一瓶颈，本研究构建了肽基可电离脂质（PILs）结构框架，系统探究 LNP 构-效关系。在构建模块与侧链长度的组合筛选中，发现 Dab4 在肝靶向递送效率与肝毒性之间达到最-优平衡。进一步合成 21 种尾部变体，明确尾部结构决定器官趋向性——a-tail 肝靶向、aat-tail 脾趋向、e-tail 肝脾双靶向。先导分子 B12-a13Dab4 肝脏 mRNA 递送效率超越 FDA 批准的 SM-102 达 2.8 倍，且在 20 mg/kg 高剂量下生存率显著优于 SM-102，并在遗传性酪氨酸血症 I 型小鼠模型中实现显著疗效。

肽基可离子化脂质优化构建高效低毒mRNA递送系统用于体内基因编辑与蛋白替代疗法

建立PIL结构-活性关系（SAR）框架：将 PIL 解构为“构建模块/侧链长度/疏水尾部"三个模块化组件，为可电离脂质的理性设计提供系统性指导原则。

揭示尾部化学对器官趋向性的决定性作用的机制：通过蛋白质冠组学分析发现，肝靶向B12-a13 LNP表面富集Apolipoprotein E（ApoE），而脾靶向LNP以白蛋白为主，从蛋白冠层面解释了器官选择的分子基础。

提出“低毒双重机制"：B12-a13Dab4 的低毒性源于①生理pH下膜稳定性增强（溶血实验证实）；②NF-κB先天免疫激活更弱。

拓展 mRNA-LNP 的治疗：实现体内先导编辑（Prime Editing）的 LNP 递送（编辑效率13.63%）；在需长期、反复给药的代谢性疾病（HT-1）中验证可行性；重复给药未触发加速血液清除（ABC）现象。