阻断抗小鼠整合素α5β1抗体

阻断抗小鼠整合素α5β1抗体 
详情概述： 
血管新生是新生血管形成的过程，是从现有血管的营养物质提供新的组织。这个过程是由福克曼提出的超过三十年以前的驱动肿瘤生长超过几毫米。自那时起，已经示出了大量的血管生成抑制剂，抑制血管生长的血管新生模型中，并限制在临床前模型的癌症肿瘤的生长。目前，被批准用于治疗癌症的抗血管生成剂，包括舒尼替尼，索拉非尼和贝伐单抗，许多人都在后期临床试验。 
肿瘤分泌多种生长因子，驱动器激活，迁移和增殖的血管内皮细胞（EC），包括TGF-α，碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子。这些代理结合他们各自的受体EC的启动信号级联反应，并在后促血管生成的事件。目前为止，血管生成抑制剂的大部分都集中在中断的生长因子的信号，其中包括上述的临床批准代理，主要针对血管内皮生长因子轴。然而，生长因子不是*的促血管生成的分子，影响肿瘤微环境。例如，是已知的肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞分泌的基质金属蛋白酶，如MMP-9和MMP-2。这些酶降解基底膜，曝光组件的细胞外基质，包括纤连蛋白。这些暴露的细胞外基质蛋白驱动结扎的血管生成，从而起到了核心作用，在血管生成程序的整合 
整合素是异源二聚体信号和黏附分子的α链和β链组成的。这些受体的配体结合的整合和诱导EC形状的变化，运动和成长。一个阱整合ECM的相互作用的特征的示例的是，纤连蛋白和整合素α5β1，整合是上调在增殖EC的之间。结扎α5β1已通过Bcl-2蛋白，促进细胞存活，迁移扩散通过RhoA和ERK，Akt和FAK依赖机制。激活的这些和其它细胞通过整合素α5β1方案在血管生成中的血管内皮细胞的结果。相反，封锁α5β1结扎已被证明抑制血管生成，少在部分通过抑制信令和通过半胱天冬酶诱导的细胞死亡程序。 
Volociximab是一种嵌合体，封闭抗体，针对整合素α5β1功能。我们先前的研究显示，这种抗体将血管内皮细胞，引发细胞死亡的食蟹猴模型的脉络膜新生血管，抑制血管生成在兔VX2肝癌模型的肿瘤生长速度降低。Volociximab，但是，不交叉反应与啮齿动物α5β1，排除其使用的标准小鼠移植瘤模型的癌症。虽然市售的鼠标α5抗体的存在，我们和其他人发现，这些单克隆抗体不引起细胞死亡或抑制体内肿瘤的发展。 
要确定，是否封锁α5β1在抑制血管生成和肿瘤生长的小鼠疾病模型的结果，我们试图生成一个函数的封闭抗体，密切反映的已知性质volociximab。为此，我们产生了面板的大鼠抗小鼠整合素α5β1抗体并进行设计，以确定再现，其在体外和在体内的疗效与volociximab的已知性质的抗体，该抗体是一个严峻的筛选策略。