可调节胆固醇动态平衡的MicroRNA

MicroRNA是非编码的双链MicroRNA，能够与目标MicroRNA转录的互补基因序列捆绑在一起，进而通过转录抑制和MicroRNA扰动导致基因静默。通常情况下，MicroRNA-33被植入固醇响应元素绑定因子（SREBF）——这是一种转录因子，能够调节与生物合成和胆固醇的细胞吸收有关的基因表达——基因内区的一个序列所编码。

近发表在美国《科学》杂志上的两篇独立论文指出，MicroRNA-33（miR-33）有助于调节高密度脂蛋白胆固醇的动态平衡。这意味着它或许能够成为心血管疾病和新陈代谢疾病的潜在标靶。

在这两项研究中，MicroRNA-33通过两条不同的路径被鉴别出来。美国纽约大学医学院的Katey J. Rayner和同事使用了一种基因组范围的MicroRNA筛查，即通过细胞胆固醇损耗和富集进行的差分调整；而美国查尔斯顿市马萨诸塞综合医院癌症中心的S. Hani Najafi-Shoushtari和同事则对通过SREBF的基因调节进行了研究。

这些研究接下来调查了MicroRNA-33是否能够调节来自巨噬细胞的胆固醇流出——这是斑中的一种重要的抗动脉粥样硬化机制。在胆固醇损耗的条件下，MicroRNA-33的表达以及SREBF2宿主基因被增加了，同时还有ABCA1蛋白水平中的一种伴随物减少以及胆固醇损耗。相反的是，内生MicroRNA-33的对抗性——利用MicroRNA-33反义寡核苷酸——增加了ABCA1蛋白水平以及胆固醇流出，表明细胞MicroRNA-33水平的操作改变了来自巨噬细胞的胆固醇流出。

两个研究团队报告了类似或互补的发现。MicroRNA-33的表达在不同的细胞和组织中被发现，包括巨噬细胞、肝细胞、内皮细胞、大脑、肝脏、结肠、小肠和骨骼肌。MicroRNA-33的主要标靶识别是基因编码ATP捆绑结合盒转运子ABCA1，后者与细胞的胆固醇活化有关。此外，MicroRNA-33的过度表达减少了ABCA1蛋白水平。在小鼠中，肝的MicroRNA-33水平与胆固醇水平和ABCA1表达具有负相关关系，并且与SREBF2MicroRNA水平呈正相关性，意味着MicroRNA-33和SREBF2表达是联合转录的，并且MicroRNA-33被饮食中的胆固醇所调节。

后，研究人员在小鼠中调查了减少MicroRNA-33水平造成的影响。Rayner等人利用了抗MicroRNA-33的慢病毒投递，表明这增加了血浆中的高密度脂蛋白水平。Najafi-Shoushtari等人也看到了类似的结果，他们利用锁定核酸MicroRNA-33-特定反义RNA，同样证明了被反义RNA处理的动物在低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酸酯或葡萄糖的水平中没有变化。

总体来说，这些研究表明MicroRNA-33在胆固醇动态平衡的外成调节中扮演了一个新的角色。尽管还需要进一步的研究——包括敲除策略的优化，以及疾病动物模型中的概念证明等，但MicroRNA-33无疑代表了治疗心血管疾病的一个新的靶点。